•Notícia
Compartir
L’estudi de les proteïnes a través de la computació a la UPC, element clau en el tractament del càncer
El grup d’Enginyeria Molecular de la UPC, vinculat a l’Escola Tècnica Superior d’Enginyeria Industrial (ETSEIB) i liderat per l'investigador Juan Jesús Pérez, ha descobert un nou lloc al·lostèric dintre d’un grup específic de proteïnes, element clau per tractar la malaltia del càncer i d’alguns tipus d’inflamacions. La recerca s’ha publicat a la revista científica de referència 'PLOS One'.
16/02/2017
El reconeixement molecular és essencial per entendre la comunicació entre molècules en els processos bioquímics que mantenen la vida. Hi ha cops que aquests processos no es poden completar o bé estan activats de forma contínua i és quan apareix la malaltia. Aquests processos es poden interpretar, a través del reconeixement molecular, com una cadena amb eslavons que s’enllacen. Amb aquest reconeixement es descobreixen nous fàrmacs que basen el seu funcionament en impedir o incentivar la formació d’un d’aquests eslavons.
Aquests fàrmacs frenen l’activitat de la proteïna trencant un eslavó del procés bioquímic. No obstant, hi ha cops que aquesta inhibició directa no ha demostrat ser una estratègia terapèutica adequada, ja que diverses proteïnes poden tenir en comú la molècula activadora, i, per tant, el medicament pot bloquejar altres proteïnes, produint efectes secundaris.
L’objectiu de recerca del grup d’Enginyeria Molecular de la UPC ha estat identificar, mitjançant mètodes computacionals, inhibidors que no competeixen amb la molècula activadora.
Tal i com explica l’investigador i líder del grup, Juan Jesús Pérez: “Recentment, l’interès d’estudi s’ha centrat en el disseny de moduladors al·lostèrics com a agents terapèutics, és a dir, molècules que modulen l’activitat de la proteïna sense interferir amb el lloc d’unió de l’activador natural”. Aquestes molècules s’uneixen a una proteïna en llocs diferents que el substrat activador i, per tant, no competeixen amb ell. El repte està en trobar un altre lloc d’unió a la proteïna i que produeixi un efecte inhibidor.
Tradicionalment, els moduladors al·lostèrics s’han identificat, per casualitat, en programes de cribratge de rendiment i estudis cristal·logràfics posteriors. No obstant, mitjançant el coneixement de l’estructura d’una proteïna es pot arribar a identificar aquests compostos. Des del punt de vista estructural, l’al·loterisme és degut a la naturalesa flexible de les proteïnes. Aquestes són plàstiques i canvien de forma contínuament. “Podem imaginar una proteïna com una bossa de plàstic plena d’aigua on la superfície té bonys i invaginacions (replegament de la membrana de la proteïna) de diferent mida. Si pressionem la bossa des d’un costat, canviarà la seva forma i, molt probablement, certes invaginacions desapareixeran de la superfície. Això és el que fan els inhibidors al·lostèrics”, aclareix Juan Jesús Pérez.
El grup d’Enginyeria Molecular ha desenvolupat una metodologia computacional per a la predicció dels llocs al·lostèrics de proteïnes. “Tenint localitzats aquests llocs al·lostèrics es poden dissenyar nous inhibidors”, matisa l’investigador de la UPC. El benefici immediat és que, encara que hi hagi proteïnes que tinguin el lloc d’unió de l’activador molt semblant, la probabilitat que comparteixin un lloc al·lostèric és petita, donant peu al disseny de compostos més selectius per a una proteïna diana, i això disminueix els riscos dels efectes secundaris.
“Hem aplicat aquesta metodologia al disseny de compostos (inhibidors al·lostèrics) que frenen l’activitat d’un tipus de quinases (enzims) involucrades en processos d’inflamació i en el càncer”, explica Juan Jesús Pérez i afegeix: “Els esforços previs dedicats al disseny d'inhibidors d’aquest tipus de quinasa s'han centrat en el disseny de compostos competitius del seu activador: ATP. Però, com que hi ha més de 500 quinases als éssers humans que comparteixen aquest activador, tenen molts efectes secundaris”.
La recerca ha estat publicada a la revista científica PLOS One; referència bibliogràfica: (p38) (Gomez-Gutierrez P, Campos PM, Vega M,Perez JJ (2016) Identification of a Novel Inhibitory Allosteric Site in p38α. PLoS ONE 11(11): e0167379. doi:10.1371/journal.pone.0167379).
Aquests fàrmacs frenen l’activitat de la proteïna trencant un eslavó del procés bioquímic. No obstant, hi ha cops que aquesta inhibició directa no ha demostrat ser una estratègia terapèutica adequada, ja que diverses proteïnes poden tenir en comú la molècula activadora, i, per tant, el medicament pot bloquejar altres proteïnes, produint efectes secundaris.
L’objectiu de recerca del grup d’Enginyeria Molecular de la UPC ha estat identificar, mitjançant mètodes computacionals, inhibidors que no competeixen amb la molècula activadora.
Tal i com explica l’investigador i líder del grup, Juan Jesús Pérez: “Recentment, l’interès d’estudi s’ha centrat en el disseny de moduladors al·lostèrics com a agents terapèutics, és a dir, molècules que modulen l’activitat de la proteïna sense interferir amb el lloc d’unió de l’activador natural”. Aquestes molècules s’uneixen a una proteïna en llocs diferents que el substrat activador i, per tant, no competeixen amb ell. El repte està en trobar un altre lloc d’unió a la proteïna i que produeixi un efecte inhibidor.
Tradicionalment, els moduladors al·lostèrics s’han identificat, per casualitat, en programes de cribratge de rendiment i estudis cristal·logràfics posteriors. No obstant, mitjançant el coneixement de l’estructura d’una proteïna es pot arribar a identificar aquests compostos. Des del punt de vista estructural, l’al·loterisme és degut a la naturalesa flexible de les proteïnes. Aquestes són plàstiques i canvien de forma contínuament. “Podem imaginar una proteïna com una bossa de plàstic plena d’aigua on la superfície té bonys i invaginacions (replegament de la membrana de la proteïna) de diferent mida. Si pressionem la bossa des d’un costat, canviarà la seva forma i, molt probablement, certes invaginacions desapareixeran de la superfície. Això és el que fan els inhibidors al·lostèrics”, aclareix Juan Jesús Pérez.
El grup d’Enginyeria Molecular ha desenvolupat una metodologia computacional per a la predicció dels llocs al·lostèrics de proteïnes. “Tenint localitzats aquests llocs al·lostèrics es poden dissenyar nous inhibidors”, matisa l’investigador de la UPC. El benefici immediat és que, encara que hi hagi proteïnes que tinguin el lloc d’unió de l’activador molt semblant, la probabilitat que comparteixin un lloc al·lostèric és petita, donant peu al disseny de compostos més selectius per a una proteïna diana, i això disminueix els riscos dels efectes secundaris.
“Hem aplicat aquesta metodologia al disseny de compostos (inhibidors al·lostèrics) que frenen l’activitat d’un tipus de quinases (enzims) involucrades en processos d’inflamació i en el càncer”, explica Juan Jesús Pérez i afegeix: “Els esforços previs dedicats al disseny d'inhibidors d’aquest tipus de quinasa s'han centrat en el disseny de compostos competitius del seu activador: ATP. Però, com que hi ha més de 500 quinases als éssers humans que comparteixen aquest activador, tenen molts efectes secundaris”.
La recerca ha estat publicada a la revista científica PLOS One; referència bibliogràfica: (p38) (Gomez-Gutierrez P, Campos PM, Vega M,Perez JJ (2016) Identification of a Novel Inhibitory Allosteric Site in p38α. PLoS ONE 11(11): e0167379. doi:10.1371/journal.pone.0167379).
Segueix-nos a Twitter
